BÖLÜM ONİKİ

 

MUTASYONLAR

XII.1- GİRİŞ

Mutasyon, bir canlı grubundaki genetik varyasyonun ilk kaynağıdır. Canlılar âleminin oluşumuna ilişkin evrimci görüşler, tek bir başlangıçtan bütün canlıların neşet ettiğini varsayar. Kilise, bu evrimci görüşe karşı, her türün ayrı halk edildiğini varsayan Yaratılış teorisini savunur. Diğer birçok din gibi İslâmiyet de, insanın Hz. Âdem’den geldiğine inanır. Hangisi olursa olsun, bir canlı grubunun her üyesinin başlangıçta aynı genetik yapıya sahip olduğunu, dolayısıyla başlangıçta o rubun üyeleri arasında genetik bir varyasyon olmadığını düşünmek mantıklıdır. Oysa sonradan farklılıklar ortaya çıkmıştır. Yeryüzünde bir canlı populasyonu içinde veya aynı türden populasyonlar arasında görülen işte bu genetik varyasyonun birincil kaynağı, genetik yapıda meydana gelen ve mutasyon denilen kalıtsal değişiklikler ve rekombinasyondur. Mutasyonla farklı lokuslarda meydana gelen yeni alleller, daha önce ele aldığımız rekombinasyon mekanizmalarıyla ebeveynde olmayan yeni allel kombinasyonları olarak bir araya gelir. Böylece mutasyonla meydana gelen yeni tiplerin sayısı, rekombinasyonlarla daha da artar.

Mutasyonlar, tabiatta kendiliğinden, yani bizim bilmediğimiz etkilerle meydana gelebileceği gibi, laboratuvar şartlarında model organizmalarda suni olarak da meydana getirilebilir. Mutasyon meydana getiren etkenlere mutagen adı verilir. Kendiliğinden meydana gelen tabii (doğal) mutasyonlar, hücre içinde replikasyon esnasında gerçekleşen bazı hatalar yüzünden veya DNA’ya zarar veren bazı doku hasarları yüzünden ortaya çıkar.

Beşinci bölümde DNA’nın replikasyonunda görev alan DNA Polimeraz I ve III enzimlerinin, 3’-5’ yönünde, yani sentez yönünün tersi yönde bir okuma yaparak bir çeşit “musahhihlik” yaptığını görmüştük. Bu okuma ve düzeltme işinde, çok nadir olarak (10-10 oranında)  hatalar olmaktadır.

DNA’ya en çok hasar veren iki mekanizma ise, depurinasyon (bir pürin bazının kaybı) ve deaminasyon (bir sitozinin deaminasyonla urasile dönüşmesi gibi) mekanizmalarıdır. Bunların yanında üçüncü bir mekanizma bazların okside olarak zarar görmesidir. Bir diğer mekanizma yer değiştiren (transposable) elementlerin bir DNA dizisine girmesiyle mutasyon olmasıdır. Doğal mutasyonlara yol açan mutagenler şüphesiz vardır; fakat biz bunların hangileri olduğunu bilemeyiz. Sun’i mutasyonlar ise, insan tarafından belirli mutagenlerin uygulanmasıyla uyarılmış mutasyonlardır.

Mutasyonlar, büyüklüklerine göre üçe ayrılır: DNA’daki bir gen bölgesindeki (lokustaki) nükleotid dizilişinde meydana gelen değişikliklere gen mutasyonları, kromozom yapısındaki değişikliklere kromozom mutasyonları, kromozom sayısındaki değişmelere isegenom mutasyonları (ploidi) denilir (Düzgüneş ve Ekingen, 1983). Ploidi terimi, şimdilerde genellikle “kromozom setinin sayısı” (Griffith ve ark 2008) anlamında kullanılmaktadır. Bu yüzden de, bazı kaynaklar, bir kaç kromozomun sayısındaki değişiklikleri de kromozom mutasyonları kapsamında ele almakta, sayısal değişme genomun tamamında, yani bütün kromozomlarda olmuşsa buna da genom mutasyonu demektedir. Bu kitapta birinci tasnif yaklaşımı benimsenmiştir: Bir kromozomda meydana gelen parça azalması veya artması, bir parçanın ters dönmesi gibi yapısal değişiklikler kromozom mutasyonu olarak ele alınmıştır. Ploidi denilen kromozom sayısındaki değişmeler ise, anöploidi[1] ve öploidi olarak iki alt başlıkta incelenmiş, bir veya birkaç kromozomun sayısındaki değişmelere anöploidi, genom mutasyonlarına ise öploidi denilmiştir.

Kromozom yapısındaki değişikliklerle gen mutasyonları, mutasyon olan bölgenin büyüklüğü bakımından farklı isimlendirilmişlerdir; mekanizmalar aynıdır. Bu değişiklikler, değişik büyüklüklerdeki nükleotid dizisinin kaybı (delesyon), eklenmesi (duplikasyon), ters dönmesi (inversiyon) veya yer değiştirmesi (translokasyon) şeklinde olabilir. Birkaç nükleotid büyüklüğünden bir intron veya ekzon büyüklüğündeki değişikliklere kadar olan değişmeler gen mutasyonu kapsamında, bir genden daha büyük segmentler şeklindeki değişiklikler ise kromozom yapısındaki mutasyon kapsamında ele alınır. Tek veya ardıl birkaç baz çiftindeki değişiklikle ortaya çıkan mutasyonlara genellikle nokta mutasyonları denir.

 

XII.2-NOKTA MUTASYONLARI

Biraz önce söylendiği gibi, nokta mutasyonları, tek bir baz çiftindeki değişme veya ardıl birkaç baz çiftinde değişme olarak tanımlanır. Nokta mutasyonları içinde tek baz çiftindeki değişmelere baz mutasyonları da denir.

Baz değişmeleri bir baz yerine başka bir bazın ikamesi (base substitution: baz ikamesi) şeklinde veya bir bazın eksilmesi veya eklenmesi (indel mutations) şeklinde olur. İndel mutasyonlar, eğer bir kodon demek olan ardıl üç baz çifti veya katları kadar sayıda baz çiftinin eksilip artması şeklinde olmamışsa okuma çerçevesinde bir kayma olacak demektir. Onun için bunlara frame-shift (çerçeve kayması) mutations denilir. Artan veya eksilen üç ardıl baz çifti tam bir kodon olmayabilir; meselâ birisi bir kodondan ikisi de sonraki kodondan olabilir. Bu durumda da tam bir çerçeve kayması olmaz; sadece o iki kodonda değişme olur; sonraki kodonlar bozulmaz.

 

Baz İkamesi

Baz ikamesi iki şekilde olabilir: Adenin yerine guanin veya sitozin yerine timin gelmesi aynı cinsten değişme demektir; pürinden pürine veya pirimidinden pirimidine. Buna geçiş (transition) mutasyonu denir. Bunun anlaşılacağı gibi dört şekli vardır: Geçiş mutasyonları, A ↔ G veya C ↔ T şeklinde olabilecek değişmelerdir.

Bir de değişen bazın formu da farklı olabilir; buna değişim (transversion) mutasyonu denir. Bu durumda bir purin pirimidine veya bir pirimidin pürine dönüşür. Bunun da sekiz şekli mümkündür: A ↔ C; A↔T; G↔C veya G↔T.

İndel mutasyonlar

Bunlar basit olarak bir baz çiftinin eklenmesi (insert) veya düşmesi (delete) şeklinde olur. Bazen de birden fazla baz çiftinin düşmesi veya eklenmesi şeklinde olur ki bu durumda bazı genetik hastalıklar ortaya çıkar. Meselâ insanlarda X kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 geninin bir bölgesindeki (CGG) üçlü nükleotid tekrarlarının sayısı normal insanlarda 6 ile 54 arasında ortalama 29’dur. Bu sayı 200 ile 1300 arasında olduğu zaman kırılgan X kromozomu hastalığı ortaya çıkar. Bu hastalığın fenotipik tezahürü tipik zihni bozukluktur. (Griffith ve ark 2008)

 

Nokta Mutasyonlarının Moleküler Sonuçları:

Baz ikamesi ne gibi fonksiyonel değişmelere yol açar? Fonksiyonel etkisine göre aşağıdaki örneklerde görüldüğü şekilde bir isimlendirme yapılır:

Orijinal kodon dizilişi ve karşılık gelen aminoasit dizilişi aşağıdaki gibi olsun.

A   C   A      A   A   G      A   G   A      G   G   T orijinal dizi

  THR            LYS             ARG             GLY

Üçüncü kodonda üçüncü nükleotidin A’dan C’ye değişmesi aminoasitte bir değişiklik yapmaz her iki kodon da (hem AGA hem de AGC) arginin şifresidir. Buna sinonim veya sessiz (silent) mutasyon denir. Dikkat edeceğiniz gibi buradaki yapısal değişiklik bir pürin yerine bir pirimidin şeklinde, yani transversion mutasyonu şeklinde olmuştur. Ama baz değişikliği aminoasit değişikliğine yol açmadığı için bu bir sessiz mutasyondur:

A   C   A      A   A   G      A   G   C      G   G   T    sinonim mutasyon

   THR            LYS             ARG             GLY

Aşağıdaki durumda ise bir geçiş mutasyonu söz konusudur. Üçüncü kodonun ikinci nükleotidinde G yerine A gelmiştir. Buradaki yapısal değişiklik bir pürin yerine yine bir pürin gelmesi, yani bir geçiş mutasyonudur. Ama burada kodlanan aminoasit değişmiştir. Bu tip fonksiyon etkisi olan mutasyonlara yanlış kodlama (missense) mutasyonu diyoruz. Buradaki yanlış kodlama konservatiftir, çünkü arginin (ARG) yerine lizin (LYS) gelmesi polipeptit dizisinde fonksiyonel bir değişikliğe yol açmamaktadır; iki aminoasit de polar bazik aminoasitler grubundadır:

A   C   A      A   A   G      A   A   A      G   G   T    missensekonservatif mutasyon

  THR            LYS               LYS            G LY       

 

Aşağıdaki yanlış kodlama mutasyonu ise konservatif olmayan bir mutasyondur. Çünkü burada ikinci nükleotidin G’den T’ye dönüşmesi (yapısal olarak nasıl bir değişiklik olmuştur; geçiş mi değişim mi?) kimya olarak farklı bir aminoasit şifresi demektir; arginin (ARG), apolar bir aminoasit olan izolesine (ILE) dönüşmektedir:

 

A   C   A      A   A   G      A   T   A      G   G   T     missensekonservatif olmayan mutasyon

   THR            LYS               ILE            GLY 

İnsanlarda birçok hastalık, mutasyonla ortaya çıkan genetik bozukluklardan kaynaklanır.  Bunlardan alyuvarlarda orak hücre anemisi, konservatif olmayan yanlış kodlama mutasyonuna tipik bir örnektir. HbS geninin ilgili kodonunda tek bir nükleotit değişimi, polipeptid zincirinde glutamik asit yerine valin bağlanmasına yol açmakta, bunun sonucunda da hemoglobinin yapısı değişmekte, oksijen kapasitesi azalmakta ve anemi ortaya çıkmaktadır. Mutant hücreler orak şeklinde olduğu için bu hastalığa orak hücre anemisi denilmektedir (Şekil: XII.1). Normal hemoglobin molekülündeki 146 aminoasitlik iki Beta zincirinin 6. pozisyonunda glutamik asit bulunur; bunu kodlayan GAG kodonunun ikinci nükleotidini A’dan T’ye dönüştüren bir mutasyon GTG kodonu oluşturur ve kodlanan aminoasit valin olur. Görülüyor ki, tek bir nükleotit değişikliği, tek bir aminoasit değişikliğine yol açmakta, bunun orak çekiç hücre gibi ciddi sonuçları ortaya çıkmaktadır.

Son olarak aşağıdaki mutasyon anlamsız (nonsense) mutasyonolarak adlandırılır. Çünkü ikinci kodonda ilk nükleotidin A’dan T’ye dönüşmesi lizin yerine bir stop kodonu oluşmasına sebep olmuştur; burada polipeptit sentezi sıradaki ilk aminoasitten sonra duracaktır:

A   C   A      T   A   G      A   G   A      G   G   T   Nonsense (Anlamsız) Mutasyon

  THR            STOP

Şimdiye kadar gördüğümüz bu baz ikamesi şeklindeki mutasyonlara nazaran indel mutasyonların sonuçları daha etkili görünmektedir. İndel mutasyonların genel sonucu tesadüfi bir stop kodonu oluşmazsa, yanlış kodlama, okuma çerçevesinde bir kayma olmasıdır. Aşağıdaki örnek, baz eklenmesiyle ortaya çıkan duruma bir örnektir. İkinci kodonun başına bir G nükleotidinin gelmesi dizide sonraki bütün aminoasitlerin değişmesine yol açmaktadır:

A   C   A      G   A   A      G   A   G      A   G   G      T   Baz Eklenmesi - Missensemutasyon

  THR            GLU             GLU             ARG

Aşağıdaki örnek de baz düşmesinin sonuçlarını göstermektedir. İkinci kodonun başındaki A düşünce bütün okuma çerçevesi kaymakta ve görüldüğü gibi yanlış kodlama ortaya çıkmaktadır.

A   C   A      A   G   A      G   A   G      G   T   …    Baz düşmesi - Missense Mutasyon

  THR            ARG             GLU            VAL

 

XII.3-KROMOZOM MUTASYONLARI

Gen mutasyonları bir gen içindeki bir nükleotid dizisinde meydana gelen değişikliklere verilen isimdir. Bunun bir veya birkaç nükleotidlik bir dizi olması halinde nokta mutasyonu ismiyle anıldığını önceki bahiste anlatmıştık. Şimdi daha büyük parçalarda meydana gelen değişiklikleri ele alacağız.

Kromozom mutasyonları en az birkaç geni ihtiva eden büyüklükteki kromozom parçalarında meydana gelen değişikliklerdir. Bu değişiklikler mikroskopta görülebilir. Ama gen mutasyonları mikroskop altında genellikle, müşahede edilemez. Ökaryotlarda görülen kromozom mutasyonları aslında iki başlık altında ele alınmaktadır. Birincisi bir kromozomun yapısında meydana gelen değişiklikler, ikincisi de kromozom sayısında meydana gelen değişiklikler. Biz bu bahiste, kromozom mutasyonları deyince, bir kromozom yapısında meydana gelen değişmeleri ifade ediyor olacağız. Kromozom sayısındaki değişmeleri ise ploidi başlığı altında ele alacağız.

Kromozom mutasyonları kısaca şu başlıklar altında incelenebilir:

1-   Delesyon: Kromozomun bir parçasının kaybı

2-   Duplikasyon: Kromozomun bir parçasının duplikasyonu

3-   İnversiyon: Kromozomun bir parçasının olduğu yerde ters dönmesi

4-   Translokasyon: Kromozomun bir yerine başka bir kromozom parçasının eklenmesi

Bu dört çeşit yapısal mutasyon için Düzgüneş ve Ekingen (1983)’te olduıkça geniş bilgi vardır. Daha güncel bilgiler elde etmek isteyenler Griffith ve ark (2008)’e bakabilirler.

 

XII.4-KROMOZOM SAYISINDAKİ MUTASYONLAR

Kromozom sayısındaki değişmeleri iki alt başlıkta tasnif edeceğiz: Ökaryotik bir canlının sahip olduğu kromozomların tamamı onun genomunu oluşturur. Bir kromozom takımına (her kromozomdan bir tane) sahip canlılara haploid, iki kromozom takımına sahip canlılara diploit dendiğini daha önceden biliyorsunuz. Ploidi terimi bir canlının sahip olduğu kromozom takımındaki kromozom sayısıyla ilgili bir terimdir. Kromozomlardan bir veya iki tanesindeki sayısal değişikliklere anöploidi (aneuploidi), kromozom takımının (genomun) sayısındaki değişmelere öploidi (euploidi) denir.

 

XII.4.1-ANÖPLOİDİ

Örnek olarak Drosophila melanogaster (sirke sineği) normal olarak bir kromozom takımında n=4 kromozoma sahiptir. Buna göre Diploit normal bir sineğin somatik hücrelerinde 2n=8 kromozom bulunur. Terminoloji aşağıdaki gibi özetlenebilir:

Monosomi(2n-1), sirke sineğinde 7, insanda 45 kromozom demektir. Eğer iki kromozomda birer kromozom eksilmişse buna çift monosomi (2n-1-1) denir. Sirke sineğinde 6, insanda 44 kromozom. İnsanda X kromozomundan bir tane olmasıyla ortaya çıkan Turner sendromu buna örnek teşkil eder.

Nullisomi: 2n-2. Takımdan bir kromozom çiftinin eksilmesi. Sirke sineğinde 6, insanda 44. Çift monosomi ile nullisomi aynı kromozom sayısı ile gösterildiği halde aralarındaki farka dikkat ediniz.

Trisomi: 2n+1.Takımda diğerlerinden 2’şer tane, ama bir kromozomdan 3 tane olması hali. Sirke sineğinde 9, insanda 47 kromozom olması hali. İnsanda Down sendromu (+21) bu durumda ortaya çıkar (Şekil: XII.2). Klenefelter sendromu (XXY) diğer bir örnektir. 2n+1+1 çift Trisomi de bazı canlılarda karşılaşılan bir mutasyondur.

 

XII.4.2-ÖPLOİDİ

Monoploidi: Tek bir kromozom takımı (her kromozomdan bir tane) vardır. Diploit canlıların gametleri de böyledir, ancak bunlara haploit denir. Haploit aslında normalin yarısı kadar anlamında kullanılır. Meselâ biraz sonra göreceğimiz tetraploit canlılarda 4 kromozom takımı vardır; bunların gametlerinde 2n kromozom takımı vardır, yani bu gametler monoploit değildir ama haploittir. Haploit anter kültürleri ıslah çalışmalarında yararlı monoploitler elde etmek için geliştirilir.

Triploidi: Her kromozomda 3 taneye (3n) sahip olan canlılara triploit denir. Bunlar sterildir. Çekirdeksiz muz ve karpuz bu steril triploitlere örnek teşkil eder.

Tetraploidi: Her kromozomdan 4 taneye (4n) sahip olan canlılara tetraploit denir.

Burada bir de allopoliploidi ve autopoliploidi terimlerinden bahsetmekte yarar vardır. Aynı türe ait kromozom takımından 3 ve daha fazlasına sahip canlılara autopoliploit, en az iki farklı taksonomik grubun kromozom takımları bir araya gelmiş canlılara allopoliploit denir. Tetra- ve hekzaploit buğday türleri allopoliploidi örnekleridir. Triticum avestivum (ekmeklik buğday, 6n=42) ile Secale cereale (çavdar, 2n=14) melezlemesinden elde edilen Triticale (2n= 2*(21+7)=56) de, böyle bir alloploittir.

Genel olarak öploidi, bitkilerde ekonomik değeri yüksek olan hatlar geliştirmekte başvurulan bir yoldur. Özelde de autopoliploit yetiştiriciliğine örnekler bitkilerde çoktur. Meselâ tetraploit üzüm buna örnektir.

 

Mutasyon başlığı altında son olarak kanserden de bahsetmek gerekir. Eşey hücreleri yanında somatik hücrelerdeki DNA’nın da hasar görmesi, gelecek nesillere geçmeyen bir mutasyon, somatik mutasyon olarak düşünülebilir. Bazı kanser türleri

 bu tip somatik hücredeki DNA hasarlarından, göğüs kanseri gibi bazıları da kalıtsal olarak bir gendeki mutasyondan kaynaklanabilmektedir.  

 

 

 

Şekil: XII.1- Orak Hücre Anemisi

 

Şekil: XII.2- İnsanlarda Down Sendromu

Şekil: XII.3- İnsanda Kanser Örnekleri

 



[1] İngilizcedeki Euploidy yerine Türkçede öploidi telaffuzunu yazılışta da kullandık.  

Site içi arama

Site düzenlemesi Crystal Studio