BÖLÜM IV

 

GEN FREKANSINI DEĞİŞTİREN AMİLLER

 

 

Hardy Weinberg dengesindeki bir populasyonda, iki allelli bir lokusta, gen ve genotip frekansları arasında,

P(AA)= f₁ = p²     P(Aa)= f₂ = 2pq       P(aa)= f₃ = q²

şeklinde bir ilişki vardır. Bu ilişki,

                 f₂² = 4 f₁ f₃

olarak da gösterilebilir. Bu ilişkinin çok allele genellenerek ifadesi:

(IV.1)                  (Σ p_iA_i)=(Σ p_iA_i)².

Gen ve genotip frekansları arasındaki bu sabit ilişki, birinci bölümde ele alınan ideal şartlar değişmediği sürece, generasyonlar boyunca devam eder gider. İdeal şartlardan bir sapma, rastgele çiftleşmeden sapmadır. Geçen bölümde benzeyenlerin çiftleşmesi ve benzemeyenlerin çiftleşmesi olarak bu sapmanın etkileri üzerinde duruldu. Rastgele çiftleşmeden sapmanın etkileri, doğrudan genotip frekansları üzerinedir. Populasyon rastgele çiftleşmeye avdet edince, genotip frekansları da eski denge frekanslarına döner. Rastgele çiftleşmeden sapmanın gen frekanslarını doğrudan değiştirici etkisi, genellikle, yoktur. Bu bölümde ise, gen frekansını doğrudan değiştiren amiller üzerinde durulacaktır. Bunlar, evolusyoner amiller olarak bilinen, göç, mutasyon,  seleksiyon ve şanstır.

Gen frekansını değiştiren amillerden mutasyon, göç ve seleksiyonun gen frekansında sebep oldukları değişmenin miktarı ve yönü çalışılabilir. Onun için Wright bunlara sistematik etkili amiller demiştir (Crow ve Kimura1970). Modelimizi yine, etkileri anlayabilmek için, basitleştirici bir varsayımla, bu amillerin etkilerinin her generasyon sabit olduğu varsayımıyla geliştireceğiz.

Şans ise, dispersif etkilidir. Değişmenin miktarı çalışılabilir ama yönü belirsizdir. Küçük populasyonlarda örnekleme etkisi olarak ortaya çıkar ve gen frekansında meydana getirdiği değişme miktar olarak belirlenebilir, ama bir generasyonda artan bir generasyonda azalan yönde olabilir; yönü önceden belirlemek imkânsızdır (Falconer 1981). Ancak sistematik etkili evolüsyoner amillerin, bilhassa seleksiyonun etkisi de generasyondan generasyona tesadüfi oynamalara maruz kalabilir (Crow ve Kimura 1970). Ancak şansın bu diğer evolusyoner amiller üzerine etkisini bu kitapta ele almayacağız. Seleksiyon etkisinde tesadüfi oynamaların gen frekansını nasıl değiştirdiğini merak edenler için Crow ve Kimura (1970, sayfa 414-418) tavsiye edilir.

Sistematik etkili amiller bu bölümde, şansın etkisi ise gelecek bölümde ele alınacaktır.

 

 

IV.2- Mutasyon

Genetik varyasyonun birincil kaynağı mutasyondur. Mutasyon, en geniş anlamda, genetik materyaldeki her çeşit kalıtsal değişikliktir. Ve genetik materyalde böyle bir değişiklik olmazsa genetik varyasyon olmaz. Mutasyon, bu geniş anlamı ile kromozomların sayısındaki (genom içinde bir veya birkaç kromozomun ekilmesi veya çoğalması şeklinde –polisomi-  ve genomdaki toplam kromozom sayısının katları şeklinde –poliploidi-) değişiklikler olabilir. Mutasyonun çalışılan bir başka biçimi kromozomların yapılarındaki değişikliklerdir (kromozomun bir parçasının kırılarak olduğu yerde ters dönmesi, kromozomun bir parçasının eksilmesi veya kopyalarının peş peşe tekrarlanması vb). Bu büyük ölçekli mutasyonlar, bilhassa poliploidi, bitkilerde türler arası ve türler içi varyasyonda önemli bir role sahiptir.

Ancak burada üzerinde durulacak olan mutasyon, daha küçük ölçekli, DNA nükleotid dizisindeki değişmelerdir. Tabii populasyonlardaki genetik varyasyon, esasen nokta mutasyonu veya gen mutasyonu diye ifade edilen bu moleküler değişikliklerden kaynaklanır.

Gen mutasyonları, moleküler seviyede:

-       DNA’daki nükleotid çiftlerinin yerine başka çiftlerin geçmesi (substitution),

-          Belirli bir nükleotid dizisinin tekrarlanması (duplikasyon) veya düşmesi (delesyon),

-          Bir dizi nükleotidin ters dönmesi (insersiyon), yer değiştirebilen (transposable) elementler olarak bilinen bazı dizilerin genom içinde yer değiştirmesi (transpozisyon) gibi sebeplerle ortaya çıkar.

Kromozom seviyesinde de, yukarıdaki paragrafta bahsedildiği gibi,

-       Büyük DNA parçalarının düşmesi veya tekrarlanması şeklinde olabileceği gibi,

-          DNA’nın bölünme esnasında kırılıp bir parçanın ters dönerek o segmentte yeni bir dizinin ortaya çıkması (inversiyon),

-          Homolog olmayan kromozomlar arasında parça değiş tokuşu (translokasyon), gibi sebeplerle ortaya çıkar.

Görüldüğü gibi kromozom yapısındaki mutasyonlarla, moleküler seviyedeki mutasyonlar arasındaki fark, ölçektedir; değişime uğrayan parçanın büyüklüğündedir.

Bir gen, çeşitli mutagenlerin etkileriyle veya kromozom replikasyonundaki bir hata yüzünden başka bir allel formuna dönüşebilir. Eğer meydana gelen değişiklik fenotipik olarak fark edilebiliyorsa ve döllere geçmişse bir anlam taşır. Eskiden fenotipik değişikliklere yol açmayan kalıtsal genetik değişiklikler mutasyon olarak kabul edilmiyordu. Şimdilerde ise bunlara, sessiz (silent) mutasyon denmektedir.

Konumuz bakımından, görülüyor ki, ebeveyninden A_i ve A_j allellerini almış olan bir birey kendi dölüne A_k allelini geçirebilir. Bu allel populasyonda zaten mevcut bir allel de olabilir, tamamen yeni bir allel de olabilir. Böyle bir tek yeni genin populasyonda muhafaza edilmesi ve hatta diğer allellerin aleyhine populasyonda generasyondan generasyona yayılması nasıl mümkün olmaktadır? Bu sorunun cevabı, daha sonra seleksiyonun ve küçük populasyonlarda şansın etkisi ele alındıktan sonra araştırılacaktır.

Gen mutasyonları, kendiliğinden, çok düşük oranlarda ortaya çıkmaktadır (gen başına her generasyon 10^-4 ile 10^-6 arasında). Birkaç generasyon boyunca, her generasyon bu kadar düşük oranlarda tekrarlanan mutasyonun, allel frekansını değiştirici etkisi ihmal edilecek kadar küçüktür. Mutasyonun gen frekansını değiştirici etkisi, asıl, uzun generasyonlar sonunda dikkate değer büyüklüğe ulaşır. Ayrıca bir bireyin genomundaki bütün nükleotidlerin mutasyona uğrama şansı vardır. Meselâ mutasyon oranı her nükleotid çifti için ortalama olarak generasyon başına bir insan populasyonda 10^-9 olsun. İnsanlarda yaklaşık genom büyüklüğü yaklaşık olarak 3*10⁹ olduğuna göre rastgele bir gamette ortalama 3 adet nükleotid çiftinde mutasyon olması beklenecektir. Yeni bir zigotta o zaman ortalama 6 adet yeni (mutant) allel var demektir. Eğer bugünkü insan nüfusu yaklaşık 6,5 milyar tahmin ediliyorsa demek oluyor ki 6*6,5milyar yani toplamda 40 milyara yakın mutant allel şu anda aramızda dolaşıyor demektir.

Allellerin diğer allellere her generasyon çok küçük oranlarda ve fakat mütemadiyen dönüştüğü bir durumda populasyonun genetik yapısı generasyonlar boyunca nasıl değişmektedir? Bu sorunun cevabı, ideal-model populasyonda diğer varsayımlar aynı kalmak üzere, sadece mutasyonun etkisini araştıracak bir modelle verilmeye çalışılacaktır.

Tek Yönlü Mutasyon

Mutasyon yeni allellerin meydana gelmesine sebep olur. Ancak yeni mutant allelin frekansı, büyük populasyonlarda çok küçük olsa gerektir. Meselâ N bireyden oluşan bir insan populasyonu düşünelim. Yeni bir mutant allelin oranı başlangıçta 1/2N olsun. Yani 2N gametten bir tanesinde mutasyon meydana gelmiş olsun. Ardıl generasyonlarda yeni mutasyonlar mutant allelin sayısını artırabilir. Fakat bu şekilde tekrarlanan mutasyonlar mutant allelin frekansını çok yavaş artırır. Misal olarak A yabani allel, a da mutant allel olsun. Her generasyon sadece bir mutasyon olduğunu varsayarsak mutant allelin frekansı ardıl generasyonlarda 1/(2N), 2/(2N),… gibi bir seriye uygun şekilde artacaktır. Populasyon ne kadar büyükse tekrarlanan mutasyon yüzünden allel frekansının değişmesi o kadar yavaş olacaktır. Mutasyonun gen frekansındaki etkisine mutasyon baskısı (pressure) diyoruz. Ancak uzun generasyonlar sonundaki birikmiş (kümülatif) baskı kıymet ifade eden bir değişikliğe yol açabilir.

A yabani allelden a mutant allele her generasyon u kadar mutasyon olsun[1]. A yabani allelinin frekansında bir generasyondaki değişme

(IV.2)                           p_t = p_t-1(1-u)

kadar olur. İki generasyon sonra A allelinin frekansı

(IV.3)                           p_t+1 = p_t-1(1-u)²

olacaktır. Sonuç olarak

(IV.4)                           p_t = p₀ (1-u)^t

yazılabileceği açıktır. (1-u)^t niceliği yaklaşık olarak ilk generasyonlar için 1-ut alınabilir. Ancak ileri generasyonlarda t, 1/u’ya yaklaştıkça gen frekansındaki azalma da artacaktır, gerçi bir taraftan da yavaşlayacaktır.

Misal: IV.2- u=10^-4 olsun. p₀ da 1 ise, A geninin frekansında değişme 5 generasyon sonra

p₅ = (1-0.0004)⁵.1 = 0.9980016

Yaklaşım formülüyle ise,

p₅ = 1-0.0004*5 = 0.9980000 bulunur. Ancak ileri generasyonlarda durum değişecektir. Meselâ bütün diğer şartlar sabit ve u da sabit devam ederse 10 generasyon, 250, 2500 ve 25000 generasyon boyunca değişme aşağıdaki grafiklerde görülmektedir.

R yazılımıyla yapılan işlem aşağıdaki gibidir:

> t=(1:11)

                        > pt=(0.9996)^(t-1)

                         > plot(t-1,pt,xlab="generasyonlar",ylab="gen frekansı")

                         > t=(1:2501)

                         > pt=(0.9996)^(t-1)

                         > plot(t-1,pt,xlab="generasyonlar",ylab="gen frekansı")

> t=(1:25001)

> pt=(0.9996)^(t-1)

> plot(t-1,pt,xlab="generasyonlar",ylab="gen frekansı")

> t=(1:251)

> pt=(0.9996)^(t-1)

> plot(t-1,pt,xlab="generasyonlar",ylab="gen frekansı")

> plot(t-1,pt,xlab="generasyonlar",ylab="gen frekansı")

 

           

 

 

 

 

Çift Yönlü Mutasyon

A ve a allellerinin frekansı p ve q olsun. A’dan a’ya mutasyon hızı u, a’dan A’ya mutasyon hızı v olsun. Buna göre bir generasyon sonra rastgele bir A geni ya mutasyona uğramamış A’lardandır, ki bunun ihtimali (1-u)p veya mutasyonla a’dan A’ya dönüşmüş bir gendir, ki bunun ihtimali vq’dur. Yani A geninin frekansı yeni generasyonda up kadar azalacak, vq kadar artacaktır:

(IV.5a)                 p^’ = (1-u)p+vq = p-up+vq

aynı şekilde

(IV.5b)                q^’ = (1-v)q+up = q-vq+up

olacaktır. Öte yandan A geninin frekansında bir generasyonda meydana gelen değişme,

(IV.6)       

Bu değişmenin sıfır olması, yani gen frekansının artık değişmeyen sabit bir yeni değere ulaşması, populasyonun yeni bir dengeye ulaşması demektir:

(IV.7)                  

Bu değerlere mutasyonel denge frekansı denilecektir. Meselâ u=2v ise, yani her generasyon A’dan a’ya mutasyon, a’dan A’ya mutasyonun 2 katı ise, mutasyonel denge frekansları A için v/3v=1/3, ve a için 2v/3v=2/3 olacaktır. Bu gen frekanslarına ulaşan bir populasyon, diğer faktörler etkili olmadığı ve mutasyon hızları değişmediği sürece, dengede kalacaktır.

 

       Mutasyon tabiatta çok rastlanan hızlarla populasyonda çok yavaş bir değişmeye yol açar. Mutasyonel denge frekansına ulaşmak için binlerce generasyona gerek vardır. Gerekli süreyi bulmak için (IV.5a) yeniden yazılırsa

 

                  

bulunur. Buna göre t generasyon sonra

(IV.8)  

Misal: IV.2- Belirli bir gen frekansına ulaşma, meselâ sapmanın yarıya inme süresi generasyon sayısı cinsinden hesaplanabilir:

yani (1-u-v)^t=1/2 olsun isteniyor.

 

u=10^-4= 0.0001 ve v=10^-5= 0.00001 için

t= -.69315/-.00011~6300

ve bu durumda mutasyonel denge frekansı

u/(u+v)=.00001/.00011=1/11=.091 olarak bulunur.

Mutasyonel denge frekansı ve buna ulaşmak için gerekli generasyon sayısı, görüldüğü gibi, başlangıçtaki gen frekansından bağımsızdır.

Geriye mutasyonla ilgili çalışmalar göstermektedir ki, yabani tipten mutant tipe olan değişme, tersinden 10 misli daha fazladır, yani u=10v alınabilir (Falconer, 1981). Böyle lokuslar için mutasyonel denge frekansları, bu durumda, =1/11,  olarak bulunur. Yukarıda verilen misalde de esasen bu gerçekçi duruma uygun rakamlar verilmiş ve çözüm de yaklaşık 6300 generasyon sonra 1/11 değerine çok yaklaşmıştır. 

Buradaki yaklaşım, daha önce de ifade edildiği gibi, bilimsel çalışmaların birçoğunda olduğu gibi, basitleştirici varsayımlara dayanır ve mutasyonun etkisini kavramaktan öteye bir anlam taşımaz. Dolayısı ile burada bulunan değerler, tabiatta rastlanabilecek gerçek değerler değildir. Çünkü bu kadar uzun süre, mutasyon hızları böyle sabit ve mutasyon dışındaki amiller böyle etkisiz kalmazlar (Jacquard, 1974).

Özet olarak, mutasyon, bir populasyon içinde görülen, hatta bir tür içinde görülen genetik varyasyonun birincil kaynağı olmakla beraber, populasyonun genetik yapısını değiştirici etkisi, tek başına, çok yavaştır. Evolusyoner süreci etkileyen bir amil olarak mutasyonun etkisi, buradaki gibi küçük hızlı ve spontan olarak sürekli vukubulan bir nokta mutasyonu modeli ile değil de, “punctuatedmutation – ani mutasyon” denilen, çok büyük bir oranda ve belki tek bir generasyonda ortaya çıkmış bir etki modeli ile açıklanmaya çalışılır. Genellikle böyle bir mutasyondan sonra seleksiyonun etkisini dikkate almak gerekir.

 

IV.2- Göç

Aynı başlangıç populasyonundan gelen alt populasyonlar, şans ve coğrafi izolasyonun etkisiyle, giderek farklı genetik kompozisyonlara sahip olurlar. Böyle alt populasyonlara, deme (kapalı grup) denmektedir. İzolasyon çok eskiden vuku bulmuşsa, küçük populasyonlar bahsinde ele alındığı gibi, şansın etkisiyle grupların her birinde şu veya bu allel istikametinde homozigotlaşma beklenir. Böyle alt populasyonların birinden diğerine göç, göç edilen grubun gen frekansını değiştirici bir amildir.

A allelinin frekansı p olan bir populasyona, başka bir populasyondan göç olsun. Göçün büyüklüğü bir m sayısı ile ölçülür. m, rastgele bir genin muhacir olma şansıdır; yani bütün genler içinde muhacirlerin nisbi miktarıdır. Muhacir genler içinde A allelinin nisbi frekansı p_m olsun. Göçten sonra rastgele bir genin yerli ve A olma ihtimali (1-m)p ve muhacir ve A olma ihtimali mp_m’dir. A’nın yeni nispeti buna göre,

(IV.9)                  p₍₁₎ = (1-m)p + mp_m = p + m(p_m-p)

Buradan, göçün bir generasyondaki etkisi, göçten önceki frekansla sonraki frekans arasındaki fark olarak,

(IV.10)                

şeklinde ifade edilir. Buna göre, dışarıdan göç alan bir populasyonda gen frekansındaki değişme hızı, göç nispetine ve muhacirlerle yerliler arasındaki gen frekansı farkına bağlıdır.

Pratikte, generasyon başına ortalama göç oranı m bulmak istenir:

     

buradan, generasyon başına ortalama m kadar göçün vuku bulduğu bir durumda t generasyon sonra,

     

olacaktır. Göç miktarını

(IV.11)                

denkleminden bulmak mümkündür. Burada diğer amiller yok sayıldığı için p_m‘in generasyonlar boyunca sabit devam ettiğine dikkat!

Bu göç modeli en basit ada modeli sayılır. Ada modelinde, ana populasyondan ayrılmış birçok ada populasyondan birbirine göç vardır. Bizim çalıştığımız bu basit modelde, tersine göç söz konusu değildir. Her generasyon belirli bir alt populasyondan yine belirli bir diğerine ortalama m kadar göç olmaktadır.

Misal: IV.1- rh(-)geninin frekansı Amerikan beyazlarında 0.028, siyahlarında 0.446 bulunmuştur. Aynı gen, Amerikalı zencilerin orijini sayılan Batı Afrika’da bugün 0.630 olduğuna göre, beyaz populasyondan siyahlara göçün oranı generasyon başına ortalama kaçtır?

Göçün bundan 300 yıl önce gerçekleştiği ve her generasyonun yaklaşık 30 yıl olduğu düşünülürse, demek ki, 10 generasyondur beyazlardan siyahlara göç olmaktadır. Çünkü melez çocuklar zenci sayılmaktadır. Eşitlik (IV.11)’den,

(1-m)¹⁰ = (0.446 - 0.028) / (0630 - 0.028) = 0,69435 ve 1-m = e^ln0.69435/10 = 0.96418

ve buradan m=0.0358 bulunur. Diğer bazı genlerin frekansları aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Kan grubu genleri	Batı Afrika (p)	ABD zenciler (p10)	ABD beyazlar (pm)	Göç miktarı (m)
M	0.474	0.484	0.507	0.0355
S	0.172	0.157	0.279	-0.0132
Fya	0	0.045	0.422	0.0112
Jka	0.693	0.743	0.536	-0.0280

 

m için farklı ve hatta negatif tahminler çıkması, yapılan analizin zayıflığını göstermektedir. Bu da, Amerikalı zencilerin kaynağının belirsizliğinden ve 300 sene önceki köle pazarlarında gen frekanslarının çok farklı olmasından kaynaklanmaktadır.

Göçün etkisi son yıllarda, ada modelinin iki taraflı göç halinde nasıl olacağı, kapalı alt gruplar ve aralarında göç halinde ne olacağı, küçük populasyonlarda göç ve şansın birlikte etkileri gibi birçok problemi ele alacak şekilde kapsamlı olarak çalışılmaktadır.

Çalışma Problemleri

1-      A’dan a’ya mutasyon hızı u=10^-6 ve a’dan A’ya mutasyon hızı v=10^-7 ise aşağıdaki yapıda bir populasyonun ertesi generasyon genotip kompozisyonunun nasıl olacağını bulunuz. A geninin frekansı dengede kaça eşittir?

Genotip:         AA    Aa     aa

Frekans:         0.25  0.50  0.25

2-      Birinci soruda verilen populasyonds A geninin frekansı kaça eşittir? Bu değerle denge frekansı arasındaki farkın mutasyonla yarıya inmesi için kaç generasyon gereklidir?

3-      Bir populasyonda A geninin frekansı 0.30, başka bir populasyonda ise 0.60’tır. Başka populasyondan ilk populasyona devamlı göç olmaktadır. 5 generasyon sonra gen frekansı 0.30’dan 0.39’ye yükseldiğine göre ortalama göç oranını bulunuz. Bulduğunuz değer ne anlama gelir? Açıklayınız.